Ngôi làng bé nhỏ của bộ tộc Emishi ở phía Đông đột nhiên bị tấn công bởi Tatari Gami (tạm dịch là Tà Thần). Hoàng tử Ashitaka của tộc Emishi buộc phải dùng cung tên bắn chết Tatari Gami để bảo vệ dân làng. Trong lúc chiến đấu, anh đã bị nguyền khi để những con giun quỷ (thứ bao bọc lấy Tatari Gami) bám vào tay. Lời nguyền[1] đó vừa ban cho anh một sức mạnh phi thường đồng thời cũng hủy hoại linh hồn anh cho đến chết. Nhà tiên tri trong làng bảo đó là một vị thần heo rừng đến từ Tây vực xa xôi, nó đã bị một viên đá kì dị bắn bị gãy xương, lâu dần vết thương đó thiêu đốt nó từ bên trong và biến nó thành một Tatari Gami. Vì muốn tìm hiểu nguyên nhân sự xuất hiện của Tatari Gami cũng như để giải lời nguyền, Ashitaka đã cắt bỏ búi tóc trên đầu, dẫn theo con linh dương thân thiết Yakul, tiến về khu vực phía Tây. Theo lệ làng, điều này đồng nghĩa với việc anh đã chết và không ai được đưa tiễn hoàng tử Ashitaka. Nhưng em gái anh - Kaya, bất chấp luật lệ đã chạy ra tiễn, cô bé còn tặng anh mặt dây chuyền bằng ngọc bích có hình lưỡi dao, thay lời chúc cho Ashitaka bình an trở về.

Ashitaka ra đi, băng qua nhiều đồng cỏ, núi đá, làng mạc mới tới được Tây vực. Rừng của vùng phía Tây có nhiều thần thú khổng lồ thời Thượng cổ còn sót lại. Tại đây, hoàng tử Ashitaka quen biết bà Eboshi, người luôn ấp ủ ý đồ chiếm toàn bộ khu rừng của Tây vực. Anh cũng chạm trán với công chúa Mononoke - con nuôi thần Sói trắng Moro. Thế là Ashitaka vô tình bị cuốn vào cuộc chiến sinh tử của hai người phụ nữ này, hay nói đúng hơn là cuộc chiến giữa các linh thần rừng rậm với loài người. Nhưng bằng tấm lòng chân thành, nhân hậu và sự tin tưởng, anh đã dần làm dịu nỗi oán hận loài người trong lòng Mononoke Hime, đồng thời cũng khiến Eboshi phần nào thức tỉnh trước sai lầm và hiểu ra rừng và con người có thể chung sống hòa bình.